Понимание того, как организм сжигает жир, имеет решающее значение для понимания всевозможных метаболических систем – для регулирования температуры тела, веса, уровня энергии и многого другого – и исследователи обнаружили новый молекулярный «регулятор», контролирующий сжигание жира у мышей. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.
Исследование, проведенное группой ученых из Университета Макгилла в Канаде, посвящено бурой жировой ткани (или жировому отложению), которая в организме содержится в меньших количествах, чем белая жировая ткань. В то время как белая жировая ткань в основном служит для хранения энергии и связана с лишним весом и ожирением, основная задача бурой жировой ткани — сжигание калорий для поддержания тепла.
Недавно было обнаружено, что бурый жир вырабатывает тепло не одним, а двумя способами: давно известным процессом, связанным с белком UCP1, и более новым процессом, называемым бесполезным креатиновым циклом.
До сих пор оставалось неясным, как запускается этот бесполезный цикл креатина, поэтому выявление механизма, который его контролирует, имеет важное значение для улучшения здоровья в нескольких областях.
«Впервые нам удалось определить, как активируется альтернативный путь выработки тепла, независимый от классической системы», — говорит биохимик Лоуренс Казак из Университета Макгилла. «Это открывает путь к пониманию того, как множество энергозатратных систем работают вместе, чтобы поддерживать температуру тела на оптимальном уровне».
Это открытие было сделано в результате тщательного исследования бурой жировой ткани мышей, подвергшихся воздействию холода, и накопленных в ней химических веществ.
Затем эти химические вещества были протестированы на ферменте, который, как известно, играет ключевую роль в бесполезном цикле креатина: тканеспецифической щелочной фосфатазе (TNAP).
Исследователи обнаружили, что глицерин, являющийся основой некоторых жировых молекул, может активировать TNAP. Усовершенствованное 3D-картирование фермента показало, как именно это происходит: глицерин связывается со специфической полостью в TNAP, которую исследователи назвали «глицериновым карманом».
Для подтверждения своих выводов команда исследовала редкое заболевание костей, связанное с низким уровнем TNAP, называемое гипофосфатазией, при котором кости не кальцифицируются должным образом, что делает их мягкими и слабыми.
Они проанализировали генетические данные примерно 500 000 человек из базы данных UK Biobank и связали мутации в глицериновом кармане с более низкой плотностью костной ткани и сниженной активностью TNAP — это еще одно доказательство того, что TNAP действует как важнейший молекулярный регулятор.
«Это открытие, — говорит Марк Макки, клеточный биолог из Университета Макгилла, — открывает двери для нового вида лечения, при котором повышение активности фермента TNAP через его глицериновый карман с помощью природных или синтетических биоактивных соединений потенциально может усилить благотворное действие фермента у пациентов, помогая восстановить недостаточную минерализацию костей до здорового уровня».
Пока рано говорить о методах лечения, но определение того, как активируется этот путь выработки тепла в бурой жировой ткани, является важным шагом на пути к контролю над заболеванием.
В настоящее время для лечения гипофосфатазии используется ферментозаместительная терапия, но она требует трех инъекций в неделю. Исследователи надеются, что их работа может привести к созданию лекарств, которые будет проще в применении. Кандидаты в лекарственные препараты уже проходят оценку.
И хотя здесь, возможно, более прямая связь заключается в здоровье костей, это также имеет значение для борьбы с ожирением и диабетом — заболеваниями, при которых расход энергии играет важную роль.
Предыдущие исследования связывали бесполезный цикл креатина с ожирением у мышей, хотя стоит отметить, что у этих грызунов больше бурого жира, чем у людей, относительно размера их тела.
В будущих исследованиях может быть изучена роль TNAP в этих условиях, но пока у нас есть новые данные о важнейшем механизме сжигания энергии: два пути, которые работают параллельно, но функционируют независимо друг от друга.
«Наша работа не только расширяет концептуальную основу путей рассеивания энергии, но и открывает возможности для структурно-ориентированного проектирования активаторов TNAP, предлагая целенаправленную альтернативу ферментной заместительной терапии при заболеваниях скелета», — пишут исследователи. «Более широкие последствия могут выходить далеко за рамки жировой и костной ткани».
