Потратив годы на отслеживание происхождения и характера миграции необычного типа иммунных клеток у мышей, ученые в новом исследовании показали, как активность «хороших» микробов в кишечнике связана с ревматоидным артритом и, потенциально, другими аутоиммунными заболеваниями.
Ученые впервые сообщили в 2016 году, что определенные кишечные микробы, известные как комменсальные бактерии, которые не причиняют вреда и часто способствуют здоровью хозяина, запускают производство и высвобождение Т-клеток кишечного происхождения, которые вызывают аутоиммунные заболевания во всем организме у мышей. С тех пор команда сосредоточилась на объяснении этого неожиданного поворота в обычно гармоничных отношениях между этими микробами и организмом.
Действие начинается в кишечнике, но общий результат можно объяснить «пластичностью» Т-клеток — их способностью гибко реагировать на изменяющуюся среду, например, на барьер нашего организма — кишечник.
В этом случае перепрограммированные Т-хелперные клетки перенимают характеристики нового типа Т-хелперных клеток, сохраняя при этом некоторые из своих исходных черт, что делает их «супермощными и эффективными — а если вы имеете дело с аутоиммунным заболеванием, то это плохие новости», — говорит старший автор исследования профессор Синь-Юнг Джойс Ву из Медицинского колледжа Университета штата Огайо. «Это действительно первый случай, когда было показано, что пластичность Т-клеток, которая обычно наблюдается в кишечнике, может оказывать столь существенное влияние за пределами кишечника, оказывая системное воздействие на аутоиммунные заболевания».
По словам Ву, результаты исследования, вероятно, имеют отношение и к пациентам-людям: многие из экспрессий генов, обнаруженных в этих аномальных клетках у мышей, также присутствуют в тех же клетках у людей с ревматоидным артритом.
По оценкам, 18 миллионов человек во всем мире страдают от ревматоидного артрита (РА), хронического аутоиммунного заболевания, вызывающего воспаление во всем теле и боль в суставах. Как и другие аутоиммунные заболевания, РА вызывается иммунной системой, атакующей ткани и органы тела. Хотя точная причина неизвестна, генетические факторы и воздействие окружающей среды, такие как курение и изменения кишечных комменсальных бактерий или дисбактериоз, входят в число факторов риска.
Аномальная Т-клетка, о которой идет речь, называется Т-фолликулярной хелперной клеткой 17 (T FH 17) – то есть она функционирует как Т- фолликулярная хелперная клетка 17 (T FH 17), но также демонстрирует сигнатуры Т-хелперных клеток 17 (T H 17). Несколько предыдущих исследований сообщили, что человеческий эквивалент этих типов клеток обнаруживается в крови пациентов с аутоиммунными заболеваниями и связан с более тяжелыми симптомами, но мало что было известно о предыстории этих клеток.
Эти клетки были загадкой, сказал Ву, поскольку обычные клетки T FH, как ожидается, не будут подвижными и просто будут находиться в фолликулах B-клеток, чтобы помогать B-клеткам, другому типу иммунных клеток, критически важному для развития РА. Но в отличие от обычных клеток T FH, клетки T FH 17 также обладают способностью перемещаться, как клетки T helper 17, которые, как известно, быстро мигрируют к местам инфекции, где они вырабатывают провоспалительный белок под названием IL-17.
После исследования 2016 года лаборатория Ву обнаружила, что системные клетки T FH , происхождение которых восходит к пейеровым бляшкам, лимфоидной ткани тонкого кишечника и которые индуцированы обычно безвредными микробами, называемыми сегментированными нитчатыми бактериями, обогащены клетками T FH 17.
В частности, мышиные модели с картированием судьбы показали, что гибридные клетки, полученные из клеток Т-хелперов 17 (T H 17) в кишечнике, трансформировались в фолликулярные клетки Т-хелперов внутри пейеровых бляшек, и что сегментированные нитчатые бактерии усилили процесс перепрограммирования клеток.
Ключ в том, что пластичность Т-клеток происходит только в очень немногих местах, поэтому ее и упускают из виду – доминирующее место, где их можно обнаружить, – это кишечный барьер. И это одно из немногих мест в организме, где окружающая среда может меняться в течение секунды, и поэтому происходит индукция пластичности Т-клеток, чтобы приспособиться к постоянно меняющимся экологическим вызовам, объясняет Ву.
Затем группа использовала флуоресцентную маркировку клеток в модели артрита у мышей, чтобы наблюдать за перемещением клеток из кишечника в остальную часть тела.
«Вот так мы узнали, что они действительно путешествуют», — сказал Ву. Важно, что эти клетки также приобретают более сильную способность помогать В-клеткам по сравнению с обычными Т- FH -клетками.
«Именно это делает их ультрапатогенными клетками T FH при РА, системном заболевании, поскольку они очень мобильны и могут оказывать потенциальную помощь В-клеткам», — сказал он.
Чтобы продемонстрировать опасность, связанную с этими аномальными клетками T FH , полученными из T H 17, исследователи сравнили развитие РА у генетически восприимчивых моделей мышей, которым вводили только обычные клетки T FH (контрольная группа) или обычные клетки T FH , смешанные примерно с 20% клеток T FH , полученных из T H 17 .
Замена небольшого количества обычных клеток этими аберрантными клетками T FH увеличила утолщение голеностопного сустава, связанное с артритом, у мышей в 4,8 раза по сравнению с контрольной группой мышей, что стало неожиданностью для Ву и его коллег.
Исследователи также секвенировали профили экспрессии генов аберрантных фолликулярных Т-хелперных клеток, выделенных из кишечника мышей с РА, и обнаружили, что они имеют ряд сходств с Т- флюоресцентными клетками, циркулирующими в крови людей с РА, включая особенности кишечника, что указывает на то, что аналогичный механизм лежит в основе заболевания и у людей.
«Для меня это было волнительно — обнаружить эту межвидовую сигнатуру, которая предполагает трансляционный потенциал этого исследования», — сказал Ву. «Мы надеемся улучшить здоровье и жизнь пациентов. В будущем, поскольку клетки T FH 17 могут быть обнаружены у других типов аутоиммунных пациентов, таких как пациенты с волчанкой, если мы сможем определить, что эти аномальные клетки T FH являются потенциальной мишенью не только для РА, но и для других аутоиммунных заболеваний, это было бы очень полезно».
